020年，由中国临床肿瘤学会（CSCO）组织编撰的《胃肠间质瘤诊疗指南2020》（以下简称《指南》）正式发布。这是CSCO针对胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）这个小瘤种首次推出的指南。《指南》共由病理、影像、手术、药物、随访、附录六部分构成。 医学论坛网特邀北京大学肿瘤医院消化肿瘤科李健教授详尽解读“药物治疗”部分的重点更新和关键推荐。 医学论坛网：胃肠间质瘤是胃肠道最常见的间叶性肿瘤，来自美国50个州的流行病学数据显示总体发生率为0.70/10万。国人的发病情况如何？东西方人群的临床特征有何异同？ 李健教授：欧洲流行病学数据显示的胃肠间质瘤总体发生率在（10~15）/百万，美国流行病数据给出的总体发生率约为7/百万。 遗憾的是，目前国内尚缺乏可靠的流行病学数据统计，只有两个省市上报过总体发生率数据。一个是上海市，约为22/百万，普遍认为这个结果可能偏高；另一个是山西省，大概4/百万。不难看出，在国内不同地区，胃肠间质瘤的总体发生率差异较大，这与我国地域广阔、人口众多，各省市病例分散，胃肠间质瘤又属于小病种，导致各省市上报数据的准确性偏低不无关系。 近年，国内专家正在筹划统计国内重点省市的胃肠间质瘤流行病学统计，并希望在短时间统计出确切的数据，得以评估中国人群的整体发病情况。就目前掌握的数据来看，东西方人群不仅胃肠间质瘤发生率，临床特征、分子学特征以及基因分型特征等方面的差异均不显著。 医学论坛网：今年，由中国临床肿瘤学会（CSCO）组织编撰的《胃肠间质瘤诊疗指南2020》正式公布，这是CSCO针对胃肠间质瘤这个小瘤种首次推出的指南。作为参与执笔与修订的专家，您可否简要介绍一下《指南》制定出台的现实背景？ 李健教授：每个疾病领域内，都有相应的“行业共识”或“诊疗规范”。针对胃肠间质瘤领域，迄今最近的是由CSCO胃肠间质瘤专业委员会发布的《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017版）》（以下简称《共识》）。 与《共识》相比，撰写《指南》需要更高等级的循证医学证据。但此前国内胃肠间质瘤临床数据较少、证据匮乏，临床诊治只能依靠《共识》。随着近年临床数据日渐完备、高质量循证证据愈发充分，加上CSCO多年致力于对每一个瘤种推出相应的诊疗规范，《指南》应运而生。 可以预见，随着循证证据更加完善，未来国家卫生健康委员会还将发布相关诊疗规范，为临床实践提供证据级别更高、更具说服力的行业规范，为临床诊断治疗提供更科学的实践指导。 医学论坛网：有关胃肠间质瘤的药物治疗决策，相比于《共识》，本次《指南》有哪些变化或者更新要点？ 李健教授：与《共识》相比，《指南》的更新变化主要体现在两个方面。 一是在呈现形式上，《共识》主要通过文字形式，给出了有关胃肠道间质瘤诊疗的推荐建议。《指南》则以表格的方式，遵循CSCO指南的统一标准，根据不同证据级别，界定相应的推荐等级，为临床医生诊疗患者提供切实指导。因此，《共识》类似“文献综述”，而《指南》更像“口袋书”，条理清楚、一目了然。 二是在具体内容上，《共识》与《指南》的发布时间相差三年，后者得以将最新的研究内容纳入其中。例如，《指南》推荐了近年备受关注的两个新药——阿泊替尼和瑞派替尼。对于PDGFRA D842V突变的胃肠间质瘤患者，一线治疗药物伊马替尼的作用极其有限，而阿泊替尼在临床研究中显示出对此类患者的积极、持久的临床获益。而瑞派替尼成为三线治疗失败患者的福音，填补了伊马替尼后续治疗的空缺。 医学论坛网：根据《指南》建议，无论原发还是继发性胃肠间质瘤患者，伊马替尼均可作为一线治疗用药。到底哪些胃肠间质瘤患者能够真正从中获益？ 李健教授：不夸张的讲，伊马替尼治疗胃肠间质瘤可谓开创了实体瘤的“精准治疗时代”。因为，伊马替尼作为全球首个治疗实体瘤的小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有开创性意义。 医学论坛网：在临床应用中，难免会有一些胃肠间质瘤患者对伊马替尼治疗效果不佳或者出现耐药现象。在临床遇到伊马替尼耐药的患者，临床医生该如何评判？ 李健教授：事实上，影响药物疗效的因素众多，患者出现药物治疗效果不佳的情况往往也错综弄复杂，但最直接、最根本的因素通常是耐药。此时，临床医生需要从以下四个方面综合分析。 第一，KIT基因突变。从基因学角度看，伊马替尼耐药的最常见原因就是KIT基因突变，目前研究发现最多的突变类型包括外显子9、11突变，也有关于外显子13、14、17、18突变的报道。即使在有些耐药患者并未检测到相关突变类型，也尚不能排除存在未知类型KIT基因突变的可能。 第二，基因信号下游传导。患者出现耐药而未检出已知耐药相关基因突变类型时，临床医生还需要考虑是存在为KIT基因信号下游传导障碍，或其他旁路传导途径活化，导致肿瘤信号继续传导的原因。目前，有关该耐药机制的研究尚无定论。 第三，血药浓度。长期服用伊马替尼的胃肠间质瘤患者，随着服药时间延长，机体内的血药浓度会持续下降，符合药物代谢规律。回落的血药浓度是否对药物疗效的具体影响，仍有待进一步研究确认。有医生提出，可否通过加大用药剂量对抗血药浓度下降诱发的耐药问题，还有待更多学者、更多中心联手完成临床研究作答，从而为延长伊马替尼一线治疗的总体控制时间提供循证依据。 第四，患者依从性。在临床上，不乏有患者确诊之处依从性良好，能够按时按量服药。一段时间后，患者自觉症状改善，往往依从性大不从前，有些患者会自行减量或“三天打鱼，两天晒网”，这必然会对药物疗效产生负面影响。因此，遇到伊马替尼耐药患者，临床医生需首先排除依从性问题。 医学论坛网：对于伊马替尼耐药现象，临床医生如何能够早期发现或者预测到这类患者，可否分享一下指南建议和您的实践经验？ 李健教授：不容置疑，解决耐药问题的关键在于早发现或早预测。 当疾病处于初期阶段、病灶较小时，医生发现并分析出耐药情况，在治疗决策乃至后续药物治疗中无论继续使用伊马替尼还是选用新药，都能取得较好的疗效。当肿瘤开始进展，甚至已经出现广泛转移，医生才发现耐药现象，此时往往已丧失手术治疗机会，药物选择也极其有限。 因此，对于耐药，医生发现得越早，在后续干预中才会越主动。 然而，及时发现耐药是既复杂而又很有难度的事情。目前认为，规律的影像学复查是最切实可行的办法。《指南》建议，每3~6个月进行腹盆增强CT或MRI等影像学评估： 原发胃肠间质瘤术后，中、高危患者，应每3个月复查一次，持续3年，而后可适当放宽至6个月，直至5年；低危患者，应每6个月复查，持续5年。 转移复发性胃肠间质瘤，至少应每3个月复查一次。 除传统影像学复查外，液体活检是近年被广泛关注的无创检测方法，它可以早于影像学发现肿瘤基因变化。在影像学检查尚未发现肿瘤进展的时候，外周血液体活检可能已经探查到伊马替尼耐药相关基因突变的线索，从而让临床医生尽早准备、密切监测、及时干预。 比较遗憾的是，目前液体活检技术尚不成熟，适应证、禁忌证、技术规范以及评价指标等问题仍待解决，这也成为未来的研究方向。《指南》也就液体活检的应用给出相关推荐建议。 《胃肠间质瘤诊疗指南2020》的发布，为中国的胃肠间质瘤临床诊疗提供了权威指导。伊马替尼作为全球首个治疗实体瘤的小分子酪氨酸激酶抑制剂，虽然面临耐药等问题的考验，但一线地位迄今无可撼动。相信在未来治疗格局中，伊马替尼还能发挥更大作用，为患者带来更丰获益。01东西方胃肠间质瘤患者临床特征差异并不明显
02随着循证依据不断完善《指南》应运而生
03《指南》凸显两大关键亮点
04伊马替尼一线治疗地位无可撼动
05判断临床耐药需从四个方面全面考量
06影像学是主要复查手段液体活检是方向
